精巣腫瘍診療の手引き　　　　　　　柏　木　　明

1.　精巣腫瘍の特徴
　主に20才から50才の社会的貢献度の高い青壮年期の男性に発生する癌で、このほか稀に乳幼児期にもみられ二峰性の年齢分布を示す。病理学的には胚細胞性腫瘍として多彩な組織像や分化能を示すことが特徴で、生物学的悪性度は極めて高いものが多い。しかし抗癌剤がよく奏功し、近年の癌化学療法の進歩により進行癌でも適切な治療により治癒が可能となった。最近では「かなりのfar advanced /poor risk症例でない限り転移があっても必ず救命しなければならない癌」と言っても過言でない程であるが、一方で診断や治療方針選択上の1つのミスが結果的にtreatment failureにつながることになるので治療にあたっては細心の注意を要する。　　　　　　　　　　
2.　精巣胚細胞性腫瘍の組織分類と出現頻度

セミノーマ(単一組織型)　Pure Seminoma 50.6％
　　a)セミノーマ
　　b)精母細胞性セミノーマ
非セミノーマ(NSGCT；Nonseminomatous Germ Cell Tumor) 49.0％　　
　　a)単一組織型
　　　胎児性癌 Embryonal carcinoma 10.6％
　　　卵黄嚢腫瘍 Yolk sac tumor 0.4%
　　　絨毛癌 Choriocarcinoma 0.7％
　　　奇形種 Teratoma 14.0％
　 b)複合組織型
　　　胎児性癌+奇形種 Teratocarcinoma 7.7％
　　　絨毛癌を含むもの 11.2％
　　　その他の組み合わせ 6.8％　　

（注意）
１）定型的(typical)セミノーマと退形成性(anaplastic)セミノーマ：
組織学的核分裂像数によるセミノーマの亜分類が行われていたが客観性再現性の問題や予後に差がない、治療方針も同一であることから最近の取扱い規約では削除された。
２）精細管内胚細胞性腫瘍/精細管内悪性胚細胞( Intratubular malignant germ cells,CIS)：腫瘍周囲精細管に随伴することがある。停留精巣や不妊症精巣に認められることがある。
３）AFPが陽性の場合は原発巣が単独のセミノーマでもNSGCTとして取り扱わねばならない。
４）成熟奇形種は小児では予後はほぼ良好であるが、成人では悪性として取り扱わなければならない。原発巣が成熟奇形種のみでも転移巣に他の胚細胞性腫瘍を認めることがある。

§成人の精巣腫瘍と小児の精巣腫瘍の相違§

　　　　　　　　　　　成　人　　　　　　　　 　　　　　　 小　児　　　　　
年齢 ： 18才から50才台まで、60歳以上は稀　　0〜5才 、思春期には稀
CIS ：　 同側and/or対側精巣にしばしば随伴 　 CISを伴うことはない
組織型 ：複合組織型ががしばしば出現 　 　　　 複合型やセミノーマは出現しない
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 　 奇形種とヨークサック腫瘍
奇形種 ： 成熟奇形種でも悪性の性格を持つ　　転移例は稀で予後良好
DNA ploidy ： 98% DNA aneuploid　 　　　　 DNA diploid or DNA tetraploid


3.　診療の手順

陰嚢内容の無痛性腫脹を診たら
↓
陰嚢水腫や精巣上体炎との鑑別にはエコーが簡便で有用である。自分の目で丹念に見ること。
陰嚢水腫や精液瘤が確実の場合以外は不用意に穿刺等を行ってはいけない。(scrotal violation)
↓
精巣腫瘍を疑ったら高位精巣摘除術の準備をする。即日手術の必要はないが、画像とマーカーによる病期診断を進めながら可及的すみやかに手術による組織確認を行う。
↓
画像診断：全腹部CT・胸部CTは必須；後腹膜リンパ節・縦隔リンパ節等の他、肺野の微細転移を見逃さないように注意。他に時にみられる転移部位検索として骨シンチ、脳CT(MRI)など。
↓
腫瘍マーカー：臨床的に特異性重要性が確立されている腫瘍マーカーはAFPとβhCGである。
AFPは半減期が5日と長いため1000ng/mlあればstage氓ﾅも切除後正常化するまで約1ヶ月を要す。このため精巣摘除後の採血は5日ごとに行い減衰曲線をみる必要がある。セミノーマではAFPが陽性となることはないが、βhCGはセミノーマでも軽度の上昇がしばしば見られる。

　　　 　　　　　　　　AＦＰ　　　　　 　　　　　 　 ｈＣＧ　　　　　　　
精巣腫瘍　　： 卵黄嚢腫瘍・NSGCT　 　 　　　 絨毛癌・セミノーマ(STGC)
他の産生疾患： 肝癌・肝硬変・消化器癌など 　　絨毛癌・胞状奇胎
血清半減期　： 5日　　　　　　　　　　　　　 1〜２日
特　徴　　　： 半減期を考慮する必要あり 　　　LH,FSHと交差性→βhCGを測定
↓
組織型によりセミノーマ(単一組織型)と非セミノーマ(NSGCT：セミノーマ以外の単一組織型及び複合組織型)、小児精巣腫瘍(奇形種とヨークサック腫瘍)に分類し治療方針を検討する。
↓
初診時には患者はまさか悪性腫瘍とは思えず、十分な病識がもてない場合も多い。診断が確定すれば癌であることの告知と治療方針や予後に関するinformed consentが必須である。
　

4.　臨床病期分類とRisk criteria


【日本泌尿器科学会病期分類】

Stage I:　転移をみとめず
Stage II:　横隔膜以下のリンパ節転移
　　IIA　転移巣長径5cm未満
　　IIB　転移巣長径5cm以上
Stage III :　遠隔転移
　　III0　腫瘍マーカー陽性,　転移部位確認し得ず
　　IIIA　横隔膜以上のリンパ節(縦郭または鎖骨上)転移
　　IIIB　肺転移; B1　転移巣4個以下かつ2cm未満
　　　　　　　　 B2　転移巣5個以上または2cm以上　
　　IIIC　肺以外の臓器に転移(脳・肝・骨など)


【Indiana University staging system】
Minimal

1 Elevated markers only
2 Cervical nodes
3 Unresectable nonpalpable retroperitoneal disease
4 Less than 5 pulmonary metastases and largest<2cm

Moderate

5 palpable (≧10 cm diameter) abdominal mass only
6 Moderate pulmonary metastases; 5to10metastases and<3cm or
　 solitary of>2 cm

Advanced

7 Advanced pulmonary metastases : >10 pulmonary metastases or 　 　 largest >3 cm
8 Palpable (≧10 cm diameter) abdominal mass plus　　
supradiaphragmatic disase
9 Liver, bone, or CNS meastases 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　


【International Germ Cell Consensus Classification：NSGCT】4),5）
Good prognosis

No non-pulmonary visceral metastasis and Good markaers -：
all of AFP<1000ng/ml and hCG<5000iu/l (1000ng/ml) and LDH<1.5×normal
（56% of NSGCT ; 5 year PFS 89% ; 5 year survival 92%）

Intermediate prognosis

No non-pulmonary visceral metastasis and Intermediate markaers - ：
any of 1000<AFP<10000ng/ml or 5000<hCG<50000iu/l or 1.5×N<LDH<10×N
（28% of NSGCT ; 5 year PFS 75% ; 5 year survival 80%）

Poor prognosis

Non-pulmonary visceral metastasis or Poor markaers - ：
any of AFP>10000ng/ml or hCG>50000iu/l or LDH>10×N
（16% of NSGCT ; 5 year PFS 41% ; 5 year survival 48%）


5.　治　療

【化学療法補液計画作成上のポイント】

§開始前日(D0)より100ml/hrの補液を開始し、投与期間を通じて(D0〜D6)100〜200ml/hrの利尿を維持できるように補液計画を立てる。
§十分な電解質投与：Na,K喪失対策と高濃度のClの存在が腎保護のために重要。
補液メニューはリンゲルと3号維持液の組み合わせなど好みに応じて各自作成すればよいが、PVeBV療法など高用量のcisplatinを投与するときは 生食+ 20mEq/l KCl を中心に通常の倍量(250ml/hr)のhydrationを行い、cisplatinの溶媒には高張(3%)食塩水を用いる。
§利尿剤は基本的にマニトールをシスプラチンの前後に用い浸透圧利尿を計るが、 適当な時間　ごとにin-out balanceや体重のcheckを行い、必要な場合にはlasixの追加投与を行う。
§cisplatinなど白金錯化合物は点滴瓶の遮光対策を講じる。

【副作用（薬物有害反応）対策】

§cisplatinによる嘔吐は5- HT3 拮抗剤の登場で格段に軽減された。1日1〜2回の投与でgrade1〜2ですむことが多く、以前のようにステロイドやコントミンを用いることは稀となった。
§骨髄抑制の出現を待たずにD7よりrG-CSFの投与を開始する。BLMの投与日は休薬。
白血球が低下してから投与するより回復がはやくrG-CSFの投与日数も結果的に少なくてむ。すみやかに骨髄抑制を脱し3週間のスケジュール通りの薬剤投与を貫徹することが重要。
§骨髄抑制の対策：イソジン含漱、手洗いマスク、予防的抗生剤・抗菌剤、エンビロケア、血小板輸血、ファンギゾン含漱、無菌室隔離など段階的対策のマニュアル化が望ましい。
§口内炎対策：
予防：アロプリノール含漱(アロプリノール500mg+CMCNa5g+矯味薬+水加500ml)
痛み：キシロカイン含漱(4%xylocaine10ml+バリダーゼ+ハチアズレ10g+水500ml)
5FUの口内炎に：フォイパン含漱(フォイパン1000mg+CMCNa5g+矯味薬+水加500ml)

§BLM投与法：肺線維症予防のために微量注入ポンプを使用して24時間持続皮下注を行う。毎週血液ガス分析をモニターする。累積量が180mgを超えてからは特に注意する。

【代表的な化学療法】

〈導入化学療法〉
PVB療法 （Einhorn, 1977) 最近はBEP療法にとって変わられたが歴史的意義大。
CDDP(cisplatin) 　　20mg/m2　 day1〜５
VLB(vinblastin)　　　0.3mg/kg　 day1
BLM(bleomycin)　　 30mg/body day1, 8, 15

BEP療法 （Indiana Univ., 1980) 標準的導入化学療法として確立。
CDDP(cisplatin) 20mg/m2　 day1〜５
VP-16(etoposide) 100mg/m2　 day1〜５
BLM(bleomycin)　　 30mg/body day1, 8, 15

PVeBV療法 （Ozols, 1988)7) far advanced,poor risk症例に対する増強療法のtrial。
CDDP(cisplatin) * 40mg/m2　 day1〜５
VLB(vinblastin) 0.2mg/kg　 day1
VP-16(etoposide) 100mg/m2 day1〜５
BLM(bleomycin)　　 30mg/body day1, 8, 15
*高用量のcisplatinから腎機能保護のために、高張(3%)食塩水をcisplatinの溶媒とし、通常の倍量のhydrationと十分な電解質の投与(250ml/hr；生食+ 20mEq/l KCl を中心)を行う。

〈救済化学療法〉
VIP療法 （MSKCC, 1990)
CDDP(cisplatin) 20mg/m2 day1〜5
VP-16(etoposide) 100mg/m2 day1〜5
IFX(Ifosfamide)　 1200mg/m2　 day1〜5

254-S / CPT-11 併用療法　（北海道がんセンター）
Nedaplatin (254-S) 100mg/m2
Irinotecan (CPT-11) 100mg/m2　　　　　（d.i.v. every 3〜4 weeks）　

PBSCT併用大量化学療法（PBSCT研究会、1996）
BEP療法でinduction, PBSC採取*
CBDCA(carboplatin) 250mg/m2/day　 day1〜５
IFX(ifosfamide) 1.5g/m2/day　 day1〜５
VP-16(etoposide) 300mg/m2/day　 day1〜５
* PBSCT：day8／G-CSF(BMT dose)：day9〜／mesna：20% of IFX×3/day：day0〜6

1）Stage I　NSGCT・高位精巣摘除術後の選択肢
§経過観察("Surveillance" or "Watch and Wait")：腫瘍マーカー/1ヶ月・胸部腹部CT/3ヶ月
　十分なinformed consentを行い患者の病識と再発のriskに対する理解が必要。
　理解が得られない場合・follow中断の懸念がある場合は躊躇なく再発予防治療を選択する。
　転移出現率：20〜30%・ほぼ2年以内におこる。　　　　

§後腹膜リンパ郭清術（RPLND）
　手術侵襲の低減・神経温存術式の進歩（射精の回復：欧米の報告では50〜80％）
　郭清範囲外・特に胸部への再発が10%あり。　　　　　　　　　　　　　　

§予防的化学療法6)　BEP療法を2コース施行。再発のhigh risk症例に施行して再発率1〜2% 　　(Medical Reserch Council, UK)。最近の癌化学療法のtoxicity軽減、精子形成能回復、万一　再発時のsalvege therapyの進歩などの点から、今後広く行われるべき方法と考えられる。　　　　　　　　　　　


　　　　　　　　　　2）Stage I・Aセミノーマの治療
Stage I・高位精巣摘除術後の選択肢
§経過観察("Surveillance" or "Watch and Wait")：3ヶ月ごとの後腹膜CT
NSGCTと同様だがセミノーマは腫瘍マーカーが無く再発発見の手段がCTのみであること・NSGCTの再発がほぼ全例2年以内に起こるのに対し、セミノーマは5年目の再発例もあり、3年目以後も注意を要する。　　
再発率10〜15% ・stage診断が正確ならほぼ全例後腹膜に再発する。　　　　　　

§放射線療法
後腹膜リンパ節に30〜35Gy予防的照射を行う。再発率をほぼ 0％とすることができる。

Stage A：放射線療法
後腹膜リンパ節に45〜50Gy照射する。CT上の"equivocal lesion"はAとして治療を行う。　セミノーマは化学療法感受性も非常に良好であり、3cm以上の大きなmassはBに準じて化学療法を選択すべきである9)。再発は照射野以外におこる。肺・縦隔や骨などの再発例がある。　　 　　　　　　　　　　　　　　　　　
3）進行性精巣腫瘍（NSGCT・B以上のセミノーマ）の治療方針
高位精巣摘除術・病理組織型の確認・画像診断と腫瘍マーカーによる病期診断
↓
導入化学療法（BEP療法*）3〜4コース
↓　　　　　　　 　　　　↓　
腫瘍マーカー正常化 　　 腫瘍マーカー正常化せず
↓　　　　　　　　　　 ↓ 　　　　　　　　　↓
残存腫瘍あり　 　 残存腫瘍無し(cCR)　　　　 Second line chemothrpy
↓
残存腫瘍摘出術
↓
・生存癌細胞無し(40〜45%)：pathological CR、予後良好
・成熟奇形種(40%)　：予後良好
・生存癌細胞あり(20%)→追加化学療法によりcure rate 50〜70%。

*toxicity軽減のためgood risk症例やセミノーマにBLMを割愛しEP療法行うtrialあり(MSKCC)
4）Advanced/Poor risk症例に対するTrial
これまで化学療法では　"Advanced"(Indiana分類)　又は　"Poor prognosis"(IGCCC)　
のCR rateは40〜60％
↓
1）導入化学療法の強化：PVeBV療法 (Double dose cisplatin /VP16/VBL/BLM)
2）初回療法よりPBSC採取を行いPBSCT併用大量化学療法を行う。（PBSCT研究会）
3）New drugs：救済療法の中での位置づけは検討課題。
：Nedaplatin(254-S;保険適応有)、CPT-11、Taxol/Taxotere(米国治験中)など

6.　参考文献

【Reviw Article】
1)Bosl, G.J., Motzer, R.J.: Testicular Germ Cell Cancer. N Engl J Med 1997; 337(4): 242.
2)Sheinfeld,J.: Nonseminomatous Germ Cell Tumors of Testis: Current Concepts and
Controversies. Urology 1994; 1(1): 44
3)Loehrer,P.J., Einhorn, L.H.,et.al.: Testicular Cancer; The Quest Continues.
J Natl Cancer Inst 1988;80:1373-1382

【IGCC criteria】
4)International Germ Cell Consensus Classification: A Prognostic Facter-Based Staging
System for Metastatic Germ Cell Cancers. J Clin Oncol 1997; 15(2): 594-633.
5)Shinohara.N.,et.al.: Int J Urol 投稿中

【Stage I NSGCT に対するadjuvant chemotherapy】
6)Cullen, M. H., et al.: Short -Course Adjuvant Chemotherapy in High-Risk Stage I
Nonseminomatous Germ Cell Tumors of the Testis: A Medical Reserch Council Report.
J Clin Oncol 1996; 14(4): 1106-1113.

【PVeBV療法】
7)Ozols, R.F.,et.al.: A rondomized trial of standerd regimen in the treatment of poor
prognosis nonseminomatous germ cell tumors. J. Clin. Oncol., 6, 1031-1040, 1988.
8)柏木 明,永森 聡,原林 透,篠原信雄,田中基幹,野々村克也,小柳知彦：精巣腫瘍 advanced
stage 症例に対するPVeBV療法の治療成績.　日本泌尿器科学会雑誌, 87(1) : 35-41, 1996

【その他】
9)出村孝義,坂下茂夫,小杉雅郎,後藤敏明,中西正一郎,平野哲夫,丸 彰夫,小柳知彦他：
　進行性セミノーマの治療.　日本泌尿器科学会雑誌, 76(8):1205~1210.1985
10)日本泌尿器科学会編：精巣腫瘍取扱い規約．金原出版，1997
11)鷲塚 誠,坂下 茂,他：睾丸腫瘍725例の症例集計.　睾丸腫瘍の診断と治療,篠原出版,1986
12)柏木　明,永森　聡,豊田健一,前野七門,小柳知彦：小児精巣腫瘍の核DNA ploidyの検討−成人精巣腫瘍との相違について−．日泌尿会誌，84，1655-1659，1993．
13)柏木　明,永森　聡,野々村克也,豊田健一,小柳知彦,野島孝之,井上和秋：Flow cytometryによるセミノーマの核DNA量解析−組織学的な核分裂細胞数との相関について．日泌尿会誌，82，239-295，1991．
14)柏木　明,永森　聡,野々村克也,豊田健一,小柳知彦,野島孝之,井上和秋：Flow cytometryによる成人精巣胚細胞性腫瘍の核DNA量の検討．日泌尿会誌，83，1062-1070，1992．